每天都有几千个细胞在突变 它们为啥没有引起癌症？

▎药明康德内容团队编辑

今日，顶尖学术期刊《科学》发表的一篇论文，为我们提供了关于癌症的最新洞见！科学家们指出，一个细胞是否会癌变，不光要看它携带的基因突变，还需要这些细胞恰好处在某些特定的发育阶段，恰好启动了某些特殊的基因。所谓天时地利，缺一不可。

这一研究起源于通讯作者Richard White教授在博后期间的科研经历。当时他正在研究斑马鱼中的黑色素瘤，发现其中有些细胞的基因表达情况更像是胚胎细胞，而另一些细胞则像是成熟的黑色素细胞。“为什么这些基因被开启了？它们对黑色素瘤的发育又有什么重要影响？” White教授问道。

为了回答这个问题，研究人员们使用基因编辑技术，对斑马鱼的BRAF基因进行了突变——这正是黑色素瘤中最为常见的基因突变之一，约一半的黑色素瘤中能找到BRAF基因突变。

但他们还做了一个精妙的设计：他们选择了黑色素细胞的三个发育阶段，可以近似理解为早期、中期和成熟期。几个月后，他们发现只有早期和中期黑色素细胞里的BRAF基因突变会导致黑色素瘤，而在成熟期的黑色素细胞里，BRAF突变只会产生痣。

随后，研究人员们在人类细胞系以及小鼠中重复了这一实验，得到了同样的结论——只有在发育的早期和中期，BRAF基因才会引起黑色素细胞的癌变。

这是为什么呢？研究人员们进一步分析了黑色素细胞的不同发育阶段中，有哪些基因得到了激活。通过比对斑马鱼与人类的黑色素瘤，研究人员找到了一个关键——ATAD2基因。它只在早期和中期的黑色素细胞中被激活。

从功能上看，ATAD2蛋白是一个染色质修饰因子，它能结合在基因附近，促使这些基因表达。研究人员指出，ATAD2会在表观遗传学上“重启”一些只有在胚胎发育阶段才会表达的基因。换句话说，ATAD2是黑色素瘤展现出胚胎细胞特性的关键，而这些特性会被BRAF基因突变所利用，导致黑色素瘤。

此后的研究证实了这一点。研究人员们发现如果ATAD2失去作用，那么黑色素细胞也不会发生癌变。相反，即便黑色素细胞已经发育成熟，此时引入ATAD2，也会引起癌变。这些结果清晰地表明ATAD2提供了癌变的环境。人类数据也表明，ATAD2水平较高的患者，他们的预后要更为糟糕。

“几十年来的标准看法认为癌症发生需要两类DNA突变，一类是致癌基因的激活，一类是抑癌基因的失活，”White教授说道，“一旦出现这两大现象，就会出现癌症。现在我们给这一模型加入了新一层要素——致癌能力。”

打个比方，如果说DNA突变是火柴，癌症是大火，那么能否引发癌症，还要看所处的环境是干燥的柴火，还是潮湿的柴火。柴火的干燥程度，就是细胞的致癌能力。当干柴遇到烈火，就会一发不可收拾。

参考资料：

[1] Arianna Baggiolini et al。， （2021）， Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma， Science， DOI： 10.1126/science.abc1048

[2] Why are only some cells ‘competent’ to form cancer？ MSK scientists say context is key， Retrieved September 2， 2021， from https：//www.eurekalert.org/news-releases/926714