研究癌症肿瘤的“致命弱点”为新的治疗策略铺平道路

实体瘤依靠血液供应来输送氧气和营养物质，帮助它们生长。随着肿瘤的发展，这些血管无法向肿瘤的每个部分提供氧气和营养，这导致了低氧区域。随着时间的推移，这种低氧环境导致了肿瘤细胞内酸的积聚。

为了克服这种压力，细胞通过释放中和其环境的酸性条件的酶来适应，使细胞不仅能够生存，而且最终成为能够扩散到其他器官的更具侵略性的肿瘤形式。这些酶之一被称为碳酸酐酶IX（CAIX）。

“癌细胞依赖CAIX酶生存，这最终使它成为它们的'阿喀琉斯之踵'。通过抑制其活性，我们可以有效地阻止细胞生长，”该研究的资深作者、UBC大学医学院生物化学和分子生物学系教授、不列颠哥伦比亚省癌症协会杰出科学家Shoukat Dedhar博士解释道。

Dedhar博士和他的同事们以前发现了一种独特的化合物，称为SLC-0111，目前正在进行第一阶段的临床试验评估，是CAIX酶的一种强大的抑制剂。虽然乳腺癌、胰腺癌和脑癌的临床前模型已经证明了这种化合物在抑制肿瘤生长和扩散方面的有效性，但其他细胞特性削弱了其有效性。

在这项研究中，包括Dedhar博士实验室副研究员Shawn Chafe博士在内的研究小组，与Franco Vizeacoumar博士和萨斯喀彻温大学的研究人员一起，着手研究这些细胞特性，并利用一种被称为全基因组范围内合成致死筛选的强大工具来确定CAIX酶的其他弱点。这种工具着眼于癌细胞的遗传学，每次系统地删除一个基因，以确定是否可以通过消除CAIX酶和另一个特定基因来杀死癌细胞。

据Dedhar博士说，他们的检查结果令人惊讶，并指出了控制一种称为“铁死亡”（ferroptosis）的细胞死亡形式的蛋白质和过程的意外作用。这种形式的细胞死亡发生在铁积累并削弱了肿瘤的代谢和细胞膜的时候。

“我们现在知道，CAIX酶阻止癌细胞因铁中毒而死亡，”Dedhar博士说。“将CAIX的抑制剂，包括SLC-0111，与已知的带来“铁死亡”的化合物相结合，会导致灾难性的细胞死亡，并削弱肿瘤的生长。”

目前，国际上正在进行一项大规模的努力，以确定能够诱导铁蛋白形成的药物。这项研究是在这一探索中向前迈出的重要一步。