《科学》子刊封面：如何让大脑变年轻？

在动物实验中，研究者修复血脑屏障“渗漏”引起的问题后，成功改善了小鼠的记忆和学习能力。鉴于血脑屏障在衰老过程中有着过去未知的重要性，最新一期《科学》子刊Science Translational Medicine以封面故事的形式介绍了这组工作。

图片来源：AAAS；作者：GUNILLA ELAM

血脑屏障，顾名思义，是血流和脑组织之间的一道屏障，作用是调节血管系统和脑的交流。我们知道，大脑是个耗能很大的器官，因此脑中铺设着许多血管，以便提供充足的氧气和能量。但血流中还有一些物质是脑细胞并不需要、甚至竭力避开的，比如一些致炎因子。由血管内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞紧密组成的血脑屏障，就起着重要的过滤作用。

Alon Friedman教授和同事们开发了一种特殊的磁共振成像（MRI）技术检测血脑屏障。他们发现，70岁以上的人群中，近60%的人这套大脑过滤系统有“渗漏”问题。而且，有严重认知功能障碍的人，例如阿尔茨海默病患者，血脑屏障渗漏更为严重。

防尘口罩破了，本该挡住的污染物颗粒会被吸入体内；类似的，当大脑的过滤系统出现渗漏，血液中可能导致炎症和细胞死亡的化学物质会进入脑组织。

以白蛋白（albumin）为例，这种蛋白质通常溶解在血清中，被血脑屏障所阻拦。而在大脑发生创伤后，白蛋白会渗入脑中，引发一系列炎症反应，从而造成神经回路的异常兴奋。这也是脑外伤患者容易出现癫痫发作的一个原因。

而在此次研究中，Daniela Kaufer教授与同事们分析了人脑组织样本，发现衰老在脑中引起的变化与外伤有相同之处。衰老的脑组织中，白蛋白的含量也有所增多，加强神经炎症。

▲MRI结果显示，人和小鼠的血脑屏障都会随着衰老而出现渗漏（图片来源：参考资料[3]）

Kaufer教授猜测，血脑屏障渗漏引起的“炎性雾霾”可能是影响衰老大脑功能的重要原因。为此，他们在小鼠上检验了这一想法。

他们模拟血脑屏障渗漏，把白蛋白注入年轻小鼠的脑中。短短一周时间，年轻的大脑“变老”了。“我们从基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的恢复能力、癫痫后的死亡率、迷宫中的表现等，再现了大脑的衰老过程。”Kaufer教授介绍，“并且，这些都和我们注入蛋白的特定位置有关。”

而相反操作的一组实验，其结果更是令人眼前一亮。

分子水平的研究结果显示，老年小鼠的大脑中，白蛋白会在星形胶质细胞中激活TGF-β信号，进而引起认知障碍。研究团队中的药物化学家Barry Hart教授合成了一种小分子药物，可以特异性地在星形胶质细胞中阻断TGF-β受体，降低信号活动水平。于是，研究人员给老年小鼠服用了这种药物。

老年小鼠的大脑出现了喜人的变化：基因表达与年轻大脑更相似，炎症减轻，脑电活动的节律更稳定，发生癫痫的频率减少。此外，老年小鼠服药后，在迷宫里找路的空间认知能力也显著恢复，和年龄只有它们一半的年轻小鼠不相上下！

“消除‘炎性雾霾’后，衰老的大脑在几天之内就像年轻的大脑一样。”研究作者总结说， “就大脑的可塑性而言，这真的是一个非常令人乐观的发现。我们能逆转大脑衰老！”

▲MRI结果（左）显示血脑屏障渗漏严重的患者，相应地其脑电图结果（右）表明，AD患者典型的阵发性慢波脑电活动也出现得更频繁（图片来源：参考资料[2]）

在这些结果的基础上，研究人员提出，结合MRI和脑电图，可以帮助医生监测患者的血脑屏障，然后利用药物进行干预。

“我们现在有了两个生物标记物可以确切指出血脑屏障哪里渗漏，因此医生可以找出需要治疗的患者，并确定给药多长时间。”Kaufer教授说，“你可以追踪患者的情况，等到血脑屏障愈合，就可以停药。”

▲Alon Friedman教授和Daniela Kaufer教授是这两项研究的共同通讯作者，他们已合作了二十多年，致力于确定血脑屏障在脑部疾病中的作用（图片来源：UC Berkeley官网）

目前，Kaufer教授、Friedman教授和Hart教授开办了一家公司，开发可用于临床的药物修复血脑屏障渗漏。他们希望，这不仅可以帮助中风、脑震荡或脑外伤的患者减轻脑部炎症，最终还能帮到血脑屏障渗漏的AD患者或其他痴呆症患者。