研究发现血小板是造成COVID-19患者致命器官损伤的关键

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这项研究成果于9月8日在线发表在《科学进展》上,确定了两个相关基因S1000A8和S1000A9,它们在COVID-19患者的血小板中被打开,导致它们制造更多的骨髓相关蛋白(MRP)8/14。这两种蛋白的水平较高,已知其作为一对运作并大量存在于免疫细胞中,在研究中与血管中的凝血和炎症水平较高、疾病严重程度较高和住院时间较长有关。

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为了支持血小板是COVID-19血管损伤的核心这一理论,研究小组还提出了证据,即已知可通过血小板表面蛋白P2Y12(氯吡格雷或替格瑞洛)阻断血小板激活的获批药物可减少COVID-19相关的血管炎症。该研究还发现,暴露在COVID-19下的血小板主要通过一种叫做p-selectin的蛋白质改变血管内皮细胞,这使得血小板更加粘稠,更容易形成血栓。

“我们的发现揭示了血小板在COVID-19血管损伤中的新作用,并可能在很大程度上解释为什么COVID-19病毒比其导致普通感冒的其他病毒要致命得多,”通讯作者、纽约大学朗贡卫生学院医学系研究助理教授Tessa Barrett博士说。

研究作者称,在新冠大流行的早期,异常的、全身性的炎症和血液凝结被确定为严重的COVID-19的核心特征,这两者被认为是相互关联的。作为通过引发炎症对血管中的损伤做出反应的血液成分,以及通过变得粘稠而结成血块,血小板被认为是观察到的损伤的罪魁祸首。此外,越来越多的证据表明,血小板和内皮细胞之间的相互作用可能对这些疾病机制很重要。

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在目前的研究中,来自小血管的内皮细胞被暴露在COVID-19患者或健康、类似患者(对照组)的血小板释放的液体中。然后对遗传物质(RNA)进行测序,以读取每种情况下构成活性基因(转录本)代码的分子"字母"的顺序。在有COVID-19激活的血小板的情况下,观察到暴露于血小板的内皮细胞的活性发生了变化,485个转录本的活性降低,803个转录本的活性提高。在COVID-19中表达不同的基因与凝血、炎症和内皮细胞之间连接的弱化有关,这让血清渗入组织,导致严重病例中的肺水肿,在那里病人的肺部充满了液体。

从最初的大量潜在名单中,与数据库的交叉比对将候选名单减少到两个相关的遗传物质片段:S100A8和S100A9,它们为构建MRP8/14编码。研究发现,与没有感染的患者相比,患者体内COVID-19的存在使血小板和其他细胞产生的MRP8/14的数量增加了166%。在患有COVID-19的住院病人中,较高的MRP8/14水平与异常凝血(血栓形成)、炎症和危重疾病有关。耐人寻味的是,在血小板暴露于导致普通感冒的大流行病毒CoV-OC43的一个“近亲”之后,S100A8/A9的上调并没有发生。

此外,研究小组发现,血小板驱动的内皮损伤和异常凝血可能是通过称为α颗粒的血小板成分中的p-选择素的作用发生的。通常位于α颗粒内的p-选择素在血小板被激活时"翻转"到外面,在那里它促进血小板的结块和信号,使局部免疫反应增强。

研究人员还发现,抗凝血的P2Y12抑制剂在四周内将血小板中S100A8和S100A9的表达量减少了18%,并且在实验室测试中防止了COVID-19血小板诱发血管损伤。

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